巨大なマシュマロマンが印象的だった第1作に続く映画「ゴーストバスターズ2」。今度は何が動き出すか？

破壊神ゴーザとの戦いから5年、破壊した建物の賠償金と、多くの違法行為の罰金のために、ゴーストバスターズ社は破産してしまい、依頼もなくなってしまいました。ゴーストバスターズの4人も、ピーターはテレビ番組の司会者、イゴンは研究所で心理学を研究、レイモンドはオカルト書の専門店を営みながら、ウィンストンと2人で、ゴーストバスターズの仮装で芸人としてパーティに出ていました。

ディナは、ピーターと別れ、別の男性と結婚しましたが、現在はシングルマザーとして、8か月になる息子オスカーを育てながら、美術館で美術品修復の仕事をしていました。
オスカーを乗せた乳母車が、交差点の中心で止まってしまってから、数々の原因不明の事件が続き、ディナはイゴンとレイモンドに調査を依頼します。

調査により、廃線になっているニューヨーク地下のトンネルに、スライムの川を発見しますが、またしても違法な手段を使い、ニューヨーク中が停電してしまったために、法廷で裁かれることになります。
有罪が確定しそうになったとき、地下から採取したスライムが暴走して、かつて裁判長が判決を下して死刑になった、スコレーリ兄弟がゴーストとして蘇ってしまいます。

裁判長からスコレーリ兄弟退治を迫られた4人は、無罪判決と引き換えに、再びゴーストバスターズを結成し、多くのゴースト事件を解決していきます。
ディナの勤める美術館では、魔術師で虐殺を繰り返して狂人と恐れられたヴィーゴ大公の霊が、肖像画から蘇ろうと機会をうかがっていました。ヴィーゴは、美術館の職員ヤノシュを操り、ディナの息子オスカーを連れてくるように命じます。

ゴーストバスターズの4人は、地下のトンネルで採取したスライムが、人間の感情に反応することをみつけますが、ディナの息子オスカーがスライムに襲われるという事件が起こります。美術館に調査に出かけた4人は、ヴィーゴ大公の肖像画から、強い霊気が出ていることをつきとめます。スライムは、ニューヨークの人々の怒りや憎しみから生まれたもので、ヴィーゴ大公の霊はそれを吸い上げてエネルギーにしていることを市長に訴えますが、相手にされません。

ヤノシュにオスカーを連れ去られたディナは、美術館に向かいますが、ヴィーゴ大公の魔力によって、なすすべがありません。ヴィーゴ大公は新年と共にオスカーの体に乗り移り、復活する儀式を進めていました。4人は、怒りや憎しみという悪の感情を上回る、善の感情を引き出すため、自由の女神にスライムを吹きかけ、明るい音楽を流すと、善の感情に反応したスライムによって、自由の女神が歩きはじめます。